高血脂，特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，俗稱「壞膽固醇」）過高，是導致動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）如心肌梗塞和中風的關鍵風險因子。長期以來，醫界奉行「The lower, the better」（越低越好）的原則來控制LDL-C。儘管他汀類藥物已是治療高血脂的一線口服藥物，但仍有許多人因藥物耐受性不佳、副作用或每日服藥依從性低落，而無法將膽固醇水平控制在理想範圍內。
近年來，隨著基因科技的突破，降血脂治療迎來了革命性的進展。諾華（Novartis）公司研發的 Leqvio®（通用名：利司然 Inclisiran）便是其中的代表。這款膽固醇藥物是全球首個獲核准的小型干擾 RNA（siRNA）療法，透過創新的基因靜默技術，提供了一種僅需每年兩次（在起始劑量後）的長效皮下注射治療方案，為高血脂患者，特別是高風險族群，帶來了穩定、便利且高效的新選擇。
本文作者將深入探討 Inclisiran 的作用機制、臨床療效、適用對象、安全性及在台灣的應用現況。
革命性的新機轉：Inclisiran 如何透過 siRNA 技術調控基因
要理解利司然（Inclisiran）的獨特之處，必須先從其核心技術 siRNA（小型干擾 RNA）與其作用目標 PCSK9 蛋白談起。
PCSK9 蛋白的角色：
PCSK9 是一種主要由肝臟製造的蛋白質，其功能是與肝細胞表面的 LDL 受體結合，並將其標記以降解。當 LDL 受體被降解後，肝臟從血液中回收「壞膽固醇」的能力就會下降，導致血中LDL-C濃度升高。簡單來說，PCSK9 蛋白越多，壞膽固醇就越難被清除。
利司然（Inclisiran）的 siRNA 作用機制：
Inclisiran 是一種合成的雙鏈小型干擾 RNA，其作用原理如同精準的「基因開關」，直接從源頭阻斷 PCSK9 蛋白的生成。其作用過程如下：
- 精準靶向肝臟：Inclisiran 分子上帶有一個名為 GalNAc 的特殊基團，這個基團能被肝細胞表面的 ASGPR 受體精準識別並吞入細胞內，確保此的藥物主要在肝臟中發揮作用。
- 啟動 RNA 干擾：進入肝細胞後，Inclisiran 會與細胞內的「RNA 誘導沉默複合體」（RISC）結合。
- 降解目標 mRNA：這個複合體會利用 Inclisiran 作為引導，去尋找並結合負責製造 PCSK9 蛋白的信使 RNA（mRNA）。一旦結合，RISC 就會將該 mRNA 切斷並降解。
- 抑制蛋白質合成：由於 PCSK9 的 mRNA 被破壞，肝臟細胞便無法再根據此「藍圖」製造出 PCSK9 蛋白質。
- 提升膽固醇清除率：缺少了 PCSK9 蛋白的干擾，肝細胞表面的 LDL 受體得以更長時間地存在並循環利用，從而能更有效地將血液中的LDL-C回收到肝臟中代謝。這個「負負得正」的過程，最終導致血液中的LDL-C濃度顯著且持久地下降。
這種直接從基因轉譯層面進行干預的機制，與傳統藥物有著本質上的不同，造就了其長效的特性。
臨床療效與給藥方式
Inclisiran 的有效性與安全性已在多項大型第三期臨床試驗（ORION-9, -10, -11）中得到證實，這些臨床試驗結果顯示其卓越的藥物效果。
臨床療效：
- 在針對動脈粥樣硬化（ASCVD）或異合子家族性高膽固醇血症（HeFH）患者的研究中，即使受試者已在接受最大耐受劑量的statin類藥物治療，與安慰劑相比，Inclisiran 仍能額外降低的LDL-C高達 52%。
- 其降脂效果不僅強效，而且非常持久。在維持期，每六個月注射一次即可將LDL-C水平穩定地維持在低點。數據顯示，LDL-C小於 70 mg/dL 的達標率高達 87%，而小於 55 mg/dL 的達標率也達到 75%。
給藥方式：
Inclisiran 的給藥方案設計旨在最大化便利性與依從性。
- 起始劑量：在第 0 天進行第一次皮下注射。
- 加強劑量：在 3 個月後（約第 90 天）進行第二次注射。
- 維持劑量：之后每 6 個月注射一次。
這種一年僅需兩針的維持方案，大幅減少了患者的用藥負擔，特別適合那些難以堅持每日服藥或生活忙碌的族群。所有注射均需由醫護專業人員執行。
適用對象與台灣健保給付現況
全球適用對象：
根據美國 FDA 的核准，Inclisiran 的適應症為患有臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或異合子家族性高膽固醇血症（HeFH）的成人，作為飲食控制和最大耐受劑量他汀類藥物治療的輔助療法，以達到額外降低膽固醇的目標。
台灣健保給付現況：
Inclisiran 已於台灣獲准上市，並自 2023 年 12 月起納入健保給付。然而，目前的給付條件極為嚴格，僅限於符合以下所有條件的同合子家族性高膽固醇血症（HoFH）患者：
- 需有 HoFH 的基因診斷證明，或在 18 歲前確診且低密度脂蛋白受體（LDLR）活性小於 20%。
- 在使用最大耐受劑量的斯達汀類藥物（statin）與 ezetimibe 治療後，LDL-C仍 ≥ 190 mg/dL。
- 需由心臟科或新陳代謝科專科醫師診斷，並經事前審查核准後使用。
自費選項與費用：
對於不符合上述健保條件，但仍有強烈降血脂需求的患者（如 HeFH、ASCVD 且LDL-C控制不佳、或斯達汀不耐受者），可考慮自費使用處方藥。
- 費用：根據目前市場情況，在台灣自費注射一針 Inclisiran 的費用約為新台幣 6 至 7 萬元。按照第 0、3、9 個月的給藥時程，前三針的總費用約為新台幣 21 萬元。
安全性、副作用與注意事項
在臨床試驗中，Inclisiran 展現了良好的耐受性與安全性，其不良事件發生率與安慰劑相當。
最常見的副作用：
- 注射部位反應（約 2.9%-5%）：包括疼痛、發紅、皮疹，通常為輕度至中度且為暫時性。
- 其他副作用：關節疼痛、泌尿道感染、腹瀉、支氣管炎、四肢疼痛以及呼吸短促。
注意事項：
- 肝腎功能：對於活動性肝病或嚴重腎功能不全的患者，使用上需特別謹慎。
- 長效藥物的考量：由於 Inclisiran 的藥物效果可持續數月，一旦發生罕見的嚴重不良反應，將無法像短效藥物那樣透過「停藥」來快速中止其作用。這對醫師在選擇合適病人時提出了更高的要求，也凸顯了上市後長期監測的重要性。
Inclisiran 與其他降血脂藥物的比較
為了更清晰地了解 Inclisiran 這款降膽固醇藥物的定位，以下表格整理了其與其他主要血脂藥的特性比較：
| 藥物類別 | 代表藥物 | 作用機轉 | 降 LDL-C 幅度 | 給藥方式 | 主要優點 | 注意事項/缺點 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 他汀類藥物 (Statins) | Atorvastatin, Rosuvastatin | 抑制肝臟 HMG-CoA 還原酶，減少膽固醇合成 | 20% – 60% | 每日口服 | 成本低、證據充分、廣泛使用 | 可能引起肌肉痠痛、肝指數升高 |
| 膽固醇吸收抑制劑 | Ezetimibe (Ezetrol®) | 抑制小腸吸收膽固醇 | 10% – 20% | 每日口服 | 安全性高，常與 Statin 併用 | 單獨使用降幅有限 |
| PCSK9 抑制劑 (單株抗體) | Evolocumab (Repatha®), Alirocumab (Praluent®) | 以單株抗體結合並清除血液中的 PCSK9 蛋白 | 50% – 60% | 每 2-4 週皮下注射 | 降幅顯著，有心血管事件保護數據 | 需頻繁注射，成本高昂 |
| ATP 檸檬酸裂解酶抑制劑 | Bempedoic acid | 抑制膽固醇合成途徑的上游酵素 | 約 20% | 每日口服 | Statin 不耐受者的替代選項 | 可能引起高尿酸血症/痛風 |
| siRNA 藥物 | Inclisiran (Leqvio®) | 透過 RNA 干擾抑制肝臟合成 PCSK9 蛋白 | 約 50% | 每 6 個月皮下注射 | 長效穩定，依從性極高 | 成本高，需由醫護人員注射，心血管保護數據待發表 |
未來展望：心血管事件結果研究
Inclisiran 目前的核准是基於其強效的降LDL-C（替代終點）能力。然而，醫學界最關注的是，這種降脂效果是否能轉化為實質的臨床益處，也就是降低心肌梗塞、中風和心血管死亡的風險。
回答這個關鍵問題的大型臨床試驗（心血管事件結果試驗，CVOT）目前正在進行中，其中最受矚目的便是 ORION-4 和 VICTORION-2P 研究。ORION-4 試驗的結果預計將在 2025 至 2026 年間發表。這些結果將是決定 Inclisiran 是否能成為 ASCVD 一級與二級預防主流治療方案的最終證據。
常見問題 (FAQ)
Q1: Leqvio® (Inclisiran) 多久需要注射一次？
A: 在完成第 0 天的初次注射和 3 個月後的第二次注射後，進入維持期，這款名為 leqvio 的處方藥物僅需每 6 個月注射一次。
Q2: Leqvio® 可以完全取代斯達汀（statin）類藥物嗎？
A: 不完全是。Leqvio® 的臨床定位主要是作為斯達汀類藥物的「附加療法」，在既有治療基礎上進一步降低LDL-C。只有對斯達汀類藥物完全不耐受的患者，才可能考慮單獨使用。
Q3: 在台灣使用 Leqvio® 需要自費嗎？費用大概多少？
A: 對於絕大多數患者（如 ASCVD 或 HeFH）是的，目前需要自費。健保僅給付極少數符合嚴格條件的同合子家族性高膽固醇血症（HoFH）患者。自費價格每針約新台幣 6 至 7 萬元。
Q4: Leqvio® 相比其他降膽固醇針劑（如 PCSK9 單株抗體）有什麼優勢？
A: 最主要的優勢在於其給藥頻率。Leqvio® 每半年注射一次，而 PCSK9 單株抗體則需每 2 至 4 週注射一次。大幅拉長的給藥間隔顯著提升了便利性與患者的治療依從性。
Q5: Leqvio® 對於預防心肌梗塞或中風的效果已經被證實了嗎？
A: Leqvio是尚未有最終定論的。雖然 Leqvio® 能非常有效地降低壞膽固醇水平，但其是否能同等比例地減少心肌梗塞和中風等心血管事件，仍需等待大型臨床試驗（如 ORION-4）的最終結果，預計將於 2025-2026 年公布。
總結
Leqvio® (Inclisiran) 的問世，無疑是高血脂治療領域的一大里程碑。它利用尖端的 siRNA 技術，從基因層面精準調控膽固醇代謝，以每年兩次的注射頻率，提供了前所未有的長效穩定治療模式。對於那些因傳統藥物副作用或依從性差而苦惱的高風險患者，Inclisiran 提供了一個充滿希望的新途徑。
然而，其高昂的自費價格、在台灣極為嚴格的健保給付條件，以及尚待出爐的最終心血管保護數據，是其廣泛應用前需要克服的挑戰。治療決策應由醫師根據患者的具體病情、風險分級和經濟狀況進行個人化評估。隨著未來更多臨床數據的公布，Inclisiran 有望在應對心血管疾病這個全球公共衛生挑戰中，扮演更為關鍵的角色。